Údaje fáze III o novém čínském perorálním korunkovém léku v NEJM ukazují, že účinnost není horší než Paxlovid

V časných hodinách 29. prosince NEJM zveřejnil online novou klinickou studii fáze III nového čínského koronaviru VV116. Výsledky ukázaly, že VV116 nebyl horší než Paxlovid (nematovir/ritonavir), pokud jde o trvání klinického zotavení a měl méně nežádoucích účinků.

Zdroj obrázku: NEJM

Střední doba zotavení 4 dny, výskyt nežádoucích účinků 67,4 %

VV116 je perorální nukleosidový lék proti novému koronaviru (SARS-CoV-2) vyvinutý ve spolupráci s Junsit a Wang Shan Wang Shui a je inhibitorem RdRp společně s remdesivirem Gilead, molnupiravirem společnosti Merck Sharp & Dohme a azelvudinem společnosti Real Biologics.

V roce 2021 byla v Uzbekistánu dokončena fáze II klinického hodnocení VV116. Výsledky studie ukázaly, že skupina VV116 mohla lépe zlepšit klinické příznaky a významně snížit riziko progrese do kritické formy a smrti ve srovnání s kontrolní skupinou. Na základě pozitivních výsledků této studie byl VV116 schválen v Uzbekistánu pro léčbu pacientů se středně těžkou až těžkou formou COVID-19 a stal se prvním novým perorálním koronárním lékem schváleným pro marketing v zámoří v Číně [1].

Tato klinická studie fáze III[2] (NCT05341609), vedená prof. Zhao Renem z nemocnice Shanghai Ruijin, prof. Gaoyuanem z nemocnice Shanghai Renji Hospital a akademikem Ningem Guangem z nemocnice Shanghai Ruijin Hospital, byla dokončena během propuknutí způsobeného variantou Omicron (B.1.1.52) od března do května v květnu 52, kdy byla hodnocena varianta Shanghai účinnost a bezpečnost VV116 versus Paxlovid pro časnou léčbu pacientů s mírným až středně závažným onemocněním COVID-19. Cílem bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost VV116 versus Paxlovid pro časnou léčbu pacientů s mírným až středně těžkým COVID-19.

Zdroj obrázku: Reference 2

Mezi 4. dubnem a 2. květnem 2022 byla provedena multicentrická, pro pozorovatele zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná studie s 822 dospělými pacienty s Covid-19 s vysokým rizikem progrese a s mírnými až středně závažnými příznaky s cílem posoudit způsobilost účastníků ze sedmi nemocnic v Šanghaji v Číně. Nakonec 771 účastníků dostalo buď VV116 (384, 600 mg každých 12 hodin v den 1 a 300 mg každých 12 hodin ve dnech 2-5) nebo Paxovid (387, 300 mg nimatuviru + 100 mg ritonaviru každých 12 hodin po dobu 5 dnů) jako perorální lék.

Výsledky této klinické studie ukázaly, že časná léčba VV116 u mírného až středně těžkého COVID-19 splnila primární cílový bod (čas do trvalého klinického zotavení) předpokládaný klinickým protokolem: medián doby do klinického zotavení byl 4 dny ve skupině VV116 a 5 dní ve skupině Paxlovid (poměr rizika, 1,17; 95% CI >28 až 1,36 dolní hranice).

Udržení klinické doby zotavení

Primární a sekundární cílové parametry účinnosti (komplexní analýza populace)

Zdroj obrázku: Reference 2

Pokud jde o bezpečnost, účastníci, kteří dostávali VV116, hlásili méně nežádoucích účinků (67,4 %) než ti, kteří dostávali Paxlovid (77,3 %) při 28denním sledování, a výskyt nežádoucích účinků stupně 3/4 byl nižší u VV116 (2,6 %) než u Paxlovidu (5,7 %).

Nežádoucí události (bezpeční lidé)

Zdroj obrázku: Reference 2

Kontroverze a otázky

23. května 2022 Juniper zveřejnil, že registrační klinická studie fáze III VV116 versus PAXLOVID pro časnou léčbu mírného až středně těžkého onemocnění COVID-19 (NCT05341609) splnila svůj primární cíl studie.

Zdroj obrázku: Reference 1

V době, kdy chyběly podrobnosti o studii, byla kontroverze kolem studie fáze III dvojí: zaprvé šlo o jednoduše zaslepenou studii a při absenci kontroly placeba panovala obava, že bude těžké lék zcela objektivně posoudit; za druhé, byly zde otázky týkající se klinických koncových bodů.

Kritéria klinického zařazení pro Juniper jsou (i) pozitivní výsledky nového korunkového testu, (ii) jeden nebo více mírných nebo středně závažných příznaků COVID-19 a (iii) pacienti s vysokým rizikem těžkého onemocnění COVID-19, včetně úmrtí. Jediným primárním klinickým koncovým bodem je však „čas do trvalého klinického zotavení“.

Těsně před oznámením, 14. května, Juniper revidoval klinické koncové body odstraněním jednoho z klinických primárních koncových bodů, „proporce konverzí na vážné onemocnění nebo úmrtí“ [3].

Zdroj obrázku: Reference 1

Těmito dvěma hlavními spornými body se také konkrétně zabývala publikovaná studie.

Kvůli náhlému propuknutí Omicronu nebyla výroba tablet s placebem pro Paxlovid před zahájením studie dokončena, a proto vyšetřovatelé nemohli provést tuto studii s použitím dvojitě zaslepeného, ​​dvojitě falešného designu. Pokud jde o jednoduše zaslepený aspekt klinické studie, Juniper uvedl, že protokol byl proveden po komunikaci s regulačními úřady a že jednoduše zaslepený design znamená, že ani zkoušející (včetně hodnotitele koncového bodu studie) ani zadavatel nebudou znát konkrétní přidělení terapeutického léku, dokud nebude konečná databáze na konci studie uzamčena.

Do doby závěrečné analýzy žádný z účastníků studie nezaznamenal smrt nebo progresi do závažného onemocnění Covid-19, takže nelze vyvozovat žádné závěry o účinnosti VV116 v prevenci progrese do závažného nebo kritického onemocnění Covid-19 nebo smrti. Údaje ukázaly, že odhadovaný střední čas od randomizace do trvalé regrese cílových symptomů souvisejících s Covid-19 byl 7 dní (95% CI, 7 až 8) v obou skupinách (poměr rizika 1,06; 95% CI 0,91 až 1,22) [2]. Není těžké vysvětlit, proč byl odstraněn primární cílový parametr „míra konverze na závažné onemocnění nebo úmrtí“, který byl původně stanoven před koncem studie.

Dne 18. května 2022 zveřejnil časopis Emerging Microbes & Infections výsledky první klinické studie VV116 u pacientů infikovaných variantou Omicron [4], otevřené, prospektivní kohortové studie se 136 potvrzenými hospitalizovanými pacienty.

Údaje ze studie ukázaly, že pacienti s infekcí Omicron, kteří použili VV116 do 5 dnů od prvního pozitivního testu na nukleovou kyselinu, měli čas do regrese nukleové kyseliny 8,56 dne, méně než 11,13 dne v kontrolní skupině. Podávání VV116 symptomatickým pacientům v časovém rámci této studie (2-10 dní prvního pozitivního testu nukleové kyseliny) zkrátilo čas do regrese nukleové kyseliny u všech pacientů. Pokud jde o bezpečnost léčiva, nebyly ve skupině léčené VV116 pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky.

Zdroj obrázku: Reference 4

Probíhají tři klinické studie s VV116, z nichž dvě jsou studie fáze III o mírném až středně těžkém COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Druhá studie pro středně těžkou až těžkou COVID-19 je mezinárodní multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze III (NCT05279235) k hodnocení účinnosti a bezpečnosti VV116 ve srovnání se standardní léčbou. Podle oznámení společnosti Juniper byl první pacient zařazen a dávkován v březnu 2022.

Zdroj obrázků:clinicaltrials.gov

Reference:

[1]Junshi Biotech: Oznámení o hlavním koncovém bodu registrované klinické studie fáze III VV116 versus PAXLOVID pro časnou léčbu mírného až středně těžkého COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Jian Yi Zhangu Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profil Omikronové infekce a stav očkování mezi 1881 příjemci transplantátu jater: multicentrická retrospektivní kohorta. Emerging Microbes & Infections 11:1, strany 2636-2644.