Údaje o fázi III o novém čínském léku na ústní koruně v NEJM ukazují, že účinnost není nižší než paxlovid

V časných hodinách 29. prosince zveřejnil NEJM online novou klinickou fázi III studii nového čínského koronaviru Vv116. Výsledky ukázaly, že VV116 nebyl horší než paxlovid (nematovir/ritonavir), pokud jde o trvání klinického zotavení a měl méně nežádoucích účinků.

Zdroj obrázku ： Nejm

Střední doba zotavení 4 dny, míra nežádoucích událostí 67,4%

VV116 je perorální nukleosidový anti-nový koronavirus (SARS-CoV-2) lék vyvinutý ve spolupráci s Junsitem a Wang Shan Wang Shui a je inhibitorem RDRP spolu s Gileadovým remdesivirem, Merck Sharp & Dohme's Motnupiravir a Real Biology 'Azelvudine.

V roce 2021 byla v Uzbekistánu dokončena klinická studie fáze II s VV116. Výsledky studie ukázaly, že skupina VV116 by mohla lépe zlepšit klinické příznaky a významně snížit riziko progrese do kritické formy a smrti ve srovnání s kontrolní skupinou. Na základě pozitivních výsledků této studie byl VV116 v Uzbekistánu schválen pro léčbu pacientů se středně těžkým až těžkým Covid-19 a stal se první novou perorální koronární léčivo schválenou pro marketing v zahraničí v Číně [1].

This phase III clinical trial[2] (NCT05341609), led by Prof. Zhao Ren of Shanghai Ruijin Hospital, Prof. Gaoyuan of Shanghai Renji Hospital and Academician Ning Guang of Shanghai Ruijin Hospital, was completed during the outbreak caused by the Omicron variant (B.1.1.529) from March to May in Shanghai, with the aim of evaluating the Účinnost a bezpečnost VV116 versus paxlovid pro včasnou léčbu pacientů s mírným až středním CoVID-19. Cílem bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost VV116 versus paxlovid pro včasnou léčbu pacientů s mírnou až střední COVID-19.

Zdroj obrázku: Reference 2

Mezi 4. dubna a 2. května 2022 byla provedena multicentrická, randomizovaná, randomizovaná, kontrolovaná studie s 822 dospělými pacienty Covid-19 s vysokým rizikem progrese a s mírnými až středními příznaky. Nakonec 771 účastníků obdrželo buď VV116 (384, 600 mg každých 12 hodin v den 1 a 300 mg každých 12 hodin ve dnech 2-5), nebo Paxovid (387, 300 mg nimatuviru + 100 mg ritonaviru každých 12 hodin) jako orální medikace.

Výsledky této klinické studie ukázaly, že včasná léčba VV116 pro mírnou až střední Covid-19 splnilo primární koncový bod (čas do trvalého klinického zotavení) předpovídaného klinickým protokolem: střední doba klinického zotavení byla 4 dny ve skupině VV116 a 5 dní ve skupině Paxlovid (poměr nebezpečí, 1,17; 95% CI, 1,02 až 1,36.

Udržování doby klinického zotavení

Koncové body primární a sekundární účinnost (komplexní analýza populace)

Zdroj obrázku: Reference 2

Pokud jde o bezpečnost, účastníci, kteří dostávali VV116, vykázali při 28denním sledování a incidence nežádoucích účinků v VV116 (2,6%) než u paxlovidu (77,3%) (5,7%).

Nežádoucí účinky (bezpečné lidé)

Zdroj obrázku: Reference 2

Spory a otázky

Dne 23. května 2022 Juniper odhalil, že klinická studie fáze III v VV116 versus paxlovid pro včasnou léčbu mírného až středního CoVID-19 (NCT05341609) splnila svůj primární koncový bod studie.

Zdroj obrázku: Reference 1

V době, kdy chyběly podrobnosti o studii, byla diskuse o studii fáze III dvojnásobně: zaprvé to byla jedno-slepá studie a při absenci kontroly placeba se obávala, že by bylo obtížné posoudit drogu zcela objektivně; Za druhé, došlo k otázkám ohledně klinických koncových bodů.

Kritéria klinického inkluze pro jalovce jsou (i) pozitivní výsledky pro nový korunní test, (ii) jeden nebo více mírných nebo mírných příznaků Covid-19 a (iii) pacientů s vysokým rizikem závažného Covid-19, včetně smrti. Jediným primárním klinickým koncovým bodem je však „čas na trvalé klinické zotavení“.

Těsně před oznámením 14. května Juniper revidoval klinické koncové body odstraněním jednoho z klinických primárních koncových bodů „podílu konverzí na vážnou nemoci nebo smrt“ [3].

Zdroj obrázku: Reference 1

Tyto dva hlavní body sporu byly také konkrétně řešeny ve publikované studii.

Vzhledem k náhlému vypuknutí Omicronu nebyla produkce tablet placebo pro Paxlovid dokončena před zahájením pokusu, a proto vyšetřovatelé nemohli tuto zkoušku provést pomocí dvojitě zaslepeného, ​​dvojitého designu. Pokud jde o jednoslepený aspekt klinického hodnocení, Juniper uvedl, že protokol byl proveden po komunikaci s regulačními orgány a že jednorázový návrh znamená, že ani vyšetřovatel (včetně hodnotitele koncového bodu studie) ani sponzor nebude znát konkrétní terapeutické přidělení léčiv, dokud nebude konečná databáze uzavřena.

Až do doby konečné analýzy žádný z účastníků v soudním řízení nezažil smrt nebo progresi na závažnou událost Covid-19, takže nelze vyvodit žádné závěry o účinnosti VV116 při prevenci progrese na závažnou nebo kritickou COVID-19 nebo smrt. Údaje naznačují, že odhadovaná střední doba z randomizace k trvalé regresi cílových příznaků souvisejících s COVID-19 byl 7 dní (95% CI, 7 až 8) v obou skupinách (poměr nebezpečí, 1,06; 95% CI, 0,91 až 1,22) [2]. Není obtížné vysvětlit, proč byl odstraněn primární koncový bod „míry přeměny na závažné nemoci nebo smrt“, který byl původně stanoven před koncem soudního řízení.

Dne 18. května 2022 publikoval časopis objevující se mikroby a infekce výsledky první klinické studie VV116 u pacientů infikovaných variantou Omicron [4], otevřené, prospektivní kohortové studie s 136 potvrzenými lůžkovými pacienty.

Data ze studie ukázala, že pacienti s infekcí Omicron, kteří použili VV116 do 5 dnů od prvního pozitivního testu nukleové kyseliny, měli čas na regresi nukleových kyselin 8,56 dnů, méně než 11,13 dní v kontrolní skupině. Podávání VV116 pro symptomatické pacienty v časovém rámci této studie (2-10 dnů prvního pozitivního testu nukleové kyseliny) snížilo čas na regresi nukleových kyselin u všech pacientů. Pokud jde o bezpečnost léčiva, ve skupině VV116 nebyly pozorovány žádné závažné nepříznivé účinky.

Zdroj obrázku: Reference 4

Existují tři probíhající klinická hodnocení na VV116, z nichž dvě jsou studie fáze III na mírném až středním CoVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Další studií pro mírnou až závažnou COVID-19 je mezinárodní multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze III (NCT05279235) pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti VV116 ve srovnání se standardní léčbou. Podle oznámení Juniper byl první pacient zapsán a podáván v březnu 2022.

Zdroj obrázku: ClinicalTrials.gov

Reference ：

[1] Junshi Biotech: Oznámení o hlavním bodě fáze III registrované klinické studie VV116 versus paxlovid pro včasnou léčbu mírného až středního Covid-19

[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2208222?query=featured_home [3] https://clinicalTrials.gov/ct2/show/record/nct05341609 [4] ensi ma, yingwen ai, yingwen ai, yingwen ai, yingwen ai, yingwen ai, yingwen ai, yingwen ai, yingwen ai, yingwen ai, yingwen ai, yingwen ai, yingwen ai, yingwen ai, yingwen ai, yingwen ai. Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue LV, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang. (2022) Profil a očkovací stav infekce omicronů u příjemců transplantace jater: vícecentresová retrospektivní kohorta. Vznikající mikroby a infekce 11: 1, strany 2636-2644.